Giotrif: instruksjoner, pris og anmeldelser av pasienter og leger

Lipoma

Giotrif er et legemiddel som er foreskrevet for behandling av ikke-småcellet lungekreft, som diagnostiseres hos 80% av pasientene med kreft i nedre luftveier. Sykdommen oppdages vanligvis sent, når legens hovedoppgave ikke er å kurere patologien, men å lindre de viktigste symptomene.

Giotrif ble den første medisinen som signifikant økte den totale medianoverlevelsen til pasienter med ikke-småcellet lungekreft i mer enn et år sammenlignet med standard cellegiftprotokoller..

Legemidlet er en representant for den siste generasjonen av tyrosinkinasehemmere (TKI), som er egnet for behandling av pasienter med tilbakefall eller medikamentresistens fra den første generasjonen av TKI..

  • Indikasjoner
  • Kontraindikasjoner
  • Metode for administrering og dosering
  • Bivirkninger
  • Interaksjon
  • spesielle instruksjoner
  • Analoger
  • Pris og hvor du kan kjøpe
  • Hvordan skille en falsk

Basert på de farmakologiske egenskapene, er det tilrådelig å foreskrive legemidlet for mutasjoner i EGFR-genet, som er lokalisert i eksoner som koder for tyrosinkinasedomenet til reseptoren. Slike endringer er veldig forskjellige, men de vanligste er sletting i exon 19 og L858R patologi i exon 21. Disse mutasjonene utgjør omtrent 45% av tilfellene av ondartet ikke-småcellet lungesykdom. Disse mutasjonene tjener som en indikasjon for utnevnelsen av Giotrif.

Ledende eksperter innen onkologi anbefaler å bruke stoffet som en førstelinjebehandling, uavhengig av cellegiftkur. Om nødvendig er samtidig behandling mulig.

Produsent

Legemiddelprodusenten er en av verdens største farmasøytiske selskaper Boehringer Ingelheim, Tyskland. Selskapet ble grunnlagt i 1885 og produserer mange generiske og originale medisiner. Afatinib (INN av stoffet) er produsert av Boehringer Ingelheim under handelsnavnene Giotrif og Gilotrif. Det er ingen forskjeller i sammensetningen mellom disse medisinene, men de selges i farmasøytiske markeder i forskjellige land..

Instruksjoner for bruk

Bruk av stoffet er bare mulig som anvist av en lege etter en nøyaktig diagnose og eliminering av kontraindikasjoner. Informasjonen i bruksanvisningen skal ikke oppfattes av pasienten som en guide til handling. Det eksakte behandlingsregimet kan bare bestemmes av en lege med erfaring i behandling av pasienter med NSCLC.

Doseringsform

Tilgjengelig som filmdrasjerte tabletter som inneholder forskjellige konsentrasjoner av det terapeutisk aktive stoffet.

Beskrivelse og sammensetning

Den viktigste aktive forbindelsen til legemidlet er afatinib i en dose på 20, 30, 40, 50 mg, som lar deg velge det nøyaktige behandlingsregimet for alle pasientkategorier. Hver er merket T med et tall som tilsvarer konsentrasjonen av afatinib. Boehringer Ingelheim varemerke inngravert på den andre siden.

Tablettene er forskjellige i skyggen av filmskallet:

  • 20 mg - lys gul;
  • 30 mg - blå;
  • 40 mg - lyseblå;
  • 50 mg - mørkeblå.

Sammensetningen av tablettmassen inkluderer i tillegg hjelpekomponenter som ikke har terapeutisk aktivitet: laktose, cellulose, krospovidon, silisium og magnesiumforbindelser. Pilleskallet inneholder fargestoffer, hypromellose, makrogol 400, talkum og polysorbat.

Farmakologisk gruppe

Giotrif tilhører kreftmedisinene i klassen proteintyrosinkinasehemmere.

Farmakodynamikk

Den viktigste aktive ingrediensen i Gyotrif har evnen til selektivt og irreversibelt å hemme virkningen av proteintyrosinkinase av epidermale vekstfaktorreseptorer i ErbB-familien, som er av sentral betydning i ondartede vevsmutasjoner.

I følge kliniske studier er Giotrif mest aktiv mot lungekreft forårsaket av mutasjoner i visse eksoner av EGFR (spesielt L858R eller Del 19). Samtidig er medisinen også effektiv i svulster som er resistente mot bruk av første generasjons ITC (spesielt erlotinib og gefitinib)..

Farmakokinetikk

Absorpsjon. Afatinib absorberes nesten helt fra fordøyelseskanalen. Toppkonsentrasjoner ble notert innen 2–5 timer etter at du hadde tatt pillen. De farmakokinetiske parametrene til stoffet avhenger av mat, så stoffet bør drikkes strengt på tom mage. Afatinib-nivåene øker proporsjonalt med dosen.

Spre. I følge in vitro-eksperimenter overstiger nivået av binding til proteiner 90%.

Biotransformasjon. Metabolismen for afatinib er ikke pålitelig kjent. Ifølge eksperter skjer biokjemiske transformasjoner av et stoff når det binder seg til plasmaproteiner.

Eliminering. Hovedmengden av stoffet skilles ut med avføring (opptil 85%). Bare 4% skilles ut gjennom urinveiene. Videre elimineres omtrent 90% i sin opprinnelige form. Halveringstiden når 37–38 timer. Stabile serumkonsentrasjoner er notert 1–1,5 uker etter starten av behandlingsforløpet. Hvis behandlingen varer seks måneder eller mer, varierer halveringstiden innen 14 dager..

Farmakokinetiske parametere i utvalgte pasientgrupper. Mengden afatinib som skilles ut med urin, overstiger ikke 5%. Derfor, i tilfelle nyreskade (uansett alvorlighetsgrad), er medisinen foreskrevet i henhold til standardopplegget. Men med kreatininclearance på 29 ml / min. og mindre behov for konstant laboratorieovervåking av urinveiens funksjonelle aktivitet. I kliniske eksperimenter var pasienter med kreatininclearance mindre enn 15 ml / min ikke involvert, noe som krevde dialyse.

Den viktigste eliminasjonsveien for afatinib er hepatobiliary tract. Men de farmakologiske egenskapene til Giotrif hos pasienter med en sunn lever og med milde organskader skilte seg ikke signifikant ut. Med forsiktighet foreskrives stoffet for leversykdommer med moderat alvorlighetsgrad. Legemidlets farmakokinetikk for alvorlige organpatologier er ikke studert, derfor er bruken av stoffet i slike tilfeller kontraindisert.

Det er fastslått at alder (18–85 år) ikke påvirker farmakokinetikken til legemidlet. Hos kvinner er farmakologien til den aktive ingrediensen Giotrif forskjellig, men ikke vesentlig for behovet for å justere doseringen.

Om det aktive stoffet

Afatinib finnes i medisinen i form av dimaleat. Internasjonalt ikke-proprietært navn - Afatinib, på latin - afatinibum. Utad er det et gulaktig eller brunaktig pulver, løselig i vann, hygroskopisk. Den empiriske formelen er C32H33ClFN5O11, molekylvekten er 718,1 g / mol. ATX-kode - L01XE13.

Indikasjoner for bruk

Medisinen er foreskrevet for pasienter med følgende former for lokalt avansert eller metastaserende ikke-småcellet lungekreft:

  • med diagnostiserte EGFR-mutasjoner (som et førstelinjemiddel eller i kombinasjon med cellegiftmedisiner);
  • på bakgrunn av gjenopptakelsen av den patologiske prosessen etter cellegift.

For hver pasient velges behandlingsregimet mulige medikamentkombinasjoner individuelt.

Kontraindikasjoner

Bruk av stoffet er begrenset for:

  • individuell intoleranse mot afatinib og hjelpekomponenter (vær oppmerksom på tilstedeværelsen av laktose i sammensetningen);
  • svangerskap;
  • under amming.

Det er ikke kjent hvor trygt stoffet er for barn og ungdom under 18 år, så vel som for pasienter som lider av leversykdom. Derfor unngås også utnevnelse av Giotrif i slike tilfeller..

Administrasjonsmåte og doseringsregime

Før du starter behandlingen er det nødvendig å bestemme statusen til EGFR-mutasjonen, som direkte påvirker prognosen og gjennomførbarheten av behandlingen. Standard anbefalt dose er 40 mg per dag. Tabletten tas strengt tatt på tom mage, samtidig (intervallet mellom dosene skal være 24 ± 1 time).

Øke dosen. I fravær av alvorlige bivirkninger (komplikasjoner med 1 alvorlighetsgrad er tillatt), vurderer legen å øke dosen Giotrif til 50 mg per dag. Eksperter anbefaler å starte behandling med en slik mengde afatinib selv om pasienten tidligere har fått behandling med legemidler i TKI-klassen.

Doseringsreduksjon. En reduksjon i dosen av legemidlet er nødvendig i utviklingen av bivirkninger på 2-4 grader av alvorlighetsgrad.

Algoritmen for å velge et terapiregime i dette tilfellet er som følger:

  1. Utvikling av bivirkninger med 1-2 grader av alvorlighetsgrad (arrestert eller raskt forbi) - dosering på 40 mg per dag (med god helse er det mulig å øke til 50 mg per dag).
  2. Komplikasjoner på 2 grader av alvorlighetsgrad (ikke lindret over lang tid), 3 og 4 grader av alvorlighetsgrad - de tar en pause i behandlingen til pasientens tilstand forbedres, hvoretter behandlingen gjenopptas, men den forrige dosen afatinib reduseres med 10 mg (henholdsvis 40, 30 og 20 mg).

Bruk av Giotrif i en dose på mindre enn 0,02 g per dag er upraktisk.

Samtidig leverskade. Ingen dosejustering er nødvendig for moderat til mild sykdom. Bruk av Giotrif hos pasienter med alvorlige nyrepatologier er kontraindisert..

Nedsatt nyrefunksjon. Legemidlet er foreskrevet i en standard dose.

Pasienter med samtidig nyre- og leverpatologier krever konstant laboratorieovervåking av vitale tegn.

Å hoppe over en dose. Hvis du glemmer en dose av en eller annen grunn, ta pillen så snart som mulig. Imidlertid, hvis det er 8 timer eller mindre igjen til neste dose, tas ikke pillen, og videre behandling fortsetter i henhold til samme ordning. Dette bør imidlertid rapporteres til legen..

Alternativ metode for å ta. Hvis pasienten på grunn av sin tilstand ikke kan svelge en tablett, er det mulig å forberede en spredning. For å gjøre dette, slip pillen til pulver, rør inn et halvt glass vann og drikk den umiddelbart. Deretter helles ytterligere 100 ml vann i samme fat og drikkes også. Dette sikrer at den fulle dosen som legen har foreskrevet leveres. Tilbered også en løsning for infusjon i mage-tarmkanalen ved hjelp av en probe.

Bivirkninger

Mens du tar Giotrif, kan følgende komplikasjoner av varierende alvorlighetsgrad utvikle seg:

  • brudd på smakoppfatning;
  • økt tørrhet i hornhinnen, noe som provoserer utviklingen av keratitt og øker risikoen for smittsom og ikke-smittsom konjunktivitt;
  • kronisk rhinitt, ofte ledsaget av neseblod;
  • skade på nedre luftveier, inkludert lungebetennelse og hoste;
  • dyspné;
  • avføring lidelser;
  • tendens til stomatitt av forskjellig opprinnelse;
  • dyspeptiske symptomer;
  • komplikasjoner fra bukspyttkjertelen;
  • kvalme, sjeldnere - oppkast;
  • utslett, dermatoser av forskjellige etiologier;
  • overdreven tørrhet i huden;
  • skjørhet av negleplaten;
  • hjerte- og karsykdommer;
  • smertsyndrom i forskjellige strukturer i muskuloskeletalsystemet;
  • brudd på den funksjonelle aktiviteten i urinveiene;
  • tap av appetitt og vekttap;
  • økt væsketap, som er ledsaget av en reduksjon i nivået av K + -ioner;
  • temperaturøkning;
  • astenisk syndrom.

Endringer i laboratorieparametere for leverfunksjonstester som indikerer leverforstyrrelser. Alvorlige komplikasjoner fra overhuden er ekstremt sjeldne.

Interaksjon

Med forsiktighet brukes Giotrif i kombinasjon med:

  • medisiner som påvirker aktiviteten til P-gp, som inkluderer noen antivirale, soppdrepende, anti-tuberkulose og urtemedisiner, medisiner av denne klassen bør tas etter å ha tatt Giotrif tabletten;
  • legemidler metabolisert under påvirkning av CYP - leverenzymer (i hepatocytter utsettes biotransformasjon for ekstremt lave konsentrasjoner av afatinib, derfor er det ikke etablert noen uttalt legemiddelinteraksjoner).

Men før du bruker et middel, må du oppsøke lege..

Alkoholkompatibilitet

Alkoholholdige drikker er kontraindisert.

Graviditet og amming

I eksperimenter med dyrs deltakelse forårsaket ikke bruk av doser som overstiger terapeutiske doser, irreversible misdannelser hos fosteret. Effekten av afatinib på graviditet hos kvinner er imidlertid ukjent..

Eksperter innrømmer at det aktive stoffet i Giotrif skilles ut i morsmelk. Derfor bør amming stoppes.

Fertilitet Innflytelse på reproduksjonspotensialet er mulig ved langvarig administrering av medikamentet i doser som overstiger det maksimalt tillatte.

Spesielle instruksjoner og forholdsregler

Vurdering av EGFR-mutasjonsstatus. Egnede diagnostiske tester utføres før behandlingsstart..

Diaré. Med utviklingen av en slik komplikasjon foreskrives symptomatisk behandling og forskjellige orale (om nødvendig infusjonsløsninger) for å etterfylle dehydrering. Alvorlig diaré krever dosereduksjon.

Hudreaksjoner. For å redusere risikoen for lysfølsomhet, anbefales det å unngå langvarig eksponering for åpen sol, og bruke passende kremer.

Kvinnelig kjønn, lav kroppsvekt og samtidig nedsatt nyrefunksjon. Med en kombinasjon av faktorene ovenfor øker sannsynligheten for komplikasjoner, som tas i betraktning når du velger en dose Giotrif.

Interstitiell lungesykdom. Utviklingen av slike patologier krever umiddelbar seponering av behandlingen..

Betydelig leverdysfunksjon. Overvåk laboratorieparametere i leveren, om nødvendig, stopp behandlingen.

Keratitt. Med en tendens til sykdommer i synsorganene, foreskrives Giotrif med forsiktighet. Det anbefales å gi opp bruk av kontaktlinser og regelmessig oppsøke en øyelege.

Venstre ventrikkelfunksjon i hjertet. Kliniske studier har ikke funnet en signifikant effekt av afatinib på arbeidet i det kardiovaskulære systemet, selv i høye doser. Imidlertid foreskrives Giotrif for kontroll av EKG-mønsteret for risikopasienter.

Overdose

Hvis den foreskrevne dosen overskrides betydelig, er det stor sannsynlighet for fordøyelsesforstyrrelser og hud manifestasjoner av overfølsomhet. Symptomatisk behandling.

Lagringsforhold

Ved romtemperatur ikke mer enn 3 år fra produksjonsdatoen.

Avslutning av terapi

Behandlingen fortsetter til den terapeutiske effekten opprettholdes eller alvorlige bivirkninger utvikler seg..

Analoger

Til dags dato er det ingen analoger av Giotrif, som også inneholder afatinib..

Pris og hvor du kan kjøpe

Giotrif er registrert i Russland, men i praksis kan produktet kun kjøpes i Moskva og St. Petersburg på bestilling i sjeldne apotek. I mindre byer er medisinen ikke tilgjengelig, og det er umulig å kjøpe medisiner selv etter forhåndsbestilling.

Imidlertid er Giotrif nesten alltid i salg i europeiske land. Det er umulig å kjøpe et legemiddel alene uten passende resept, men eksperter anbefaler at du bestiller medisin fra mellommenn som kjøper piller i Tyskland eller Polen, tar dem med til Russland og sender dem videre til hvilken som helst region i landet. Kostnaden for en pakke Giotrif som inneholder 28-30 tabletter (basert på dosering) er omtrent 2800 euro. Den endelige prisen beregnes ut fra den valgte leveringsmetoden.

Anmeldelser av leger

Igor Stepanovich Khomyuk, onkolog

Giotrif er et legemiddel som er egnet for behandling av en av de vanligste formene for lungekreft. Hvis det tidligere bare var i min makt å lindre pasientens lidelser, har dette stoffet en sjanse til å virkelig forlenge livet..

Pasientanmeldelser

Andrey, 53 år gammel

Legemidlet ble forskrevet til kona. Da jeg leste anmeldelsene, trodde jeg ikke at alt kan være så effektivt. Men egentlig, et halvt års søknad viste gode resultater. Det viktigste er det nesten fullstendige fraværet av alvorlige bivirkninger..

Hvordan ikke kjøpe en falsk

Når du bestiller gjennom pålitelige mellomledd direkte fra Europa, reduseres risikoen for å anskaffe forfalskede produkter til null. Verifiserte store formidlingsfirmaer jobber bare med lisensierte europeiske apotek. Derfor er det viktigste å kompetent nærme seg valget av en mellommann, spørre om hans rykte på spesialiserte fora. Ofte blir det gitt apotekskontroll når du mottar medisin. Du bør også kontrollere konsistensen av batchnummer og produksjonsdato på emballasjen med tabletter og eske.

Resultater fra kliniske studier

Forskning om å forlenge pasientenes levetid. Det ble funnet at overlevelsesraten uten sykdomsprogresjon økte med 61% på bakgrunn av bruken av afatinib (som en del av Giotrif). Med Del 19-mutasjonen er denne figuren mer enn 30 måneder, sammenlignet med 19-21 med cellegift. Svarprosenten oversteg 80%, og patologikontroll ble oppnådd hos 90% av pasientene.

Fordel fremfor andre medisiner. Resultatene av bruken av Giotrif og første generasjon ITC ble også sammenlignet. Det ble funnet at økningen i median totaloverlevelse var mer enn 25%.

Behandlingsregime

Funksjoner av sykdomsforløpetAnbefalt doseringsregime
Ikke-småcellet lungekreft (første behandlingslinje)40 mg per dag
Tidligere TKI-behandling og / eller god toleranse for Giotrif ved 40 mg daglig50 mg per dag
Utvikling av bivirkningerDosen reduseres gradvis til 20 mg per dag, i fravær av et resultat avbrytes behandlingen

Vilkår for salg på apotek

Giotrif er registrert i mer enn 60 land over hele verden, solgt på resept fra lege. Men i Russland er stoffet vanskelig å finne, siden stoffet distribueres i henhold til strengt begrensede kvoter.

Giotrif (Afatinib)

Afatinib under handelsnavnet Giotrif er registrert i Russland som et medikament for monoterapi av lokalt avansert lungekreft. Giotrif er et legemiddel mot kreft, en kraftig, selektiv og irreversibel blokkerer av proteintyrosinkinasereseptorer i ErbB-familien (epidermale vekstfaktorreseptorer). Det brukes til behandling av pasienter på Yusupov sykehus.

Indikasjoner for bruk

Giotrif er indisert som monoterapi hos pasienter som ikke tidligere har mottatt tyrosinkinasehemmere for behandling av lokalt avansert eller metastaserende ikke-småcellet lungekreft med mutasjon (er) av epidermal vekstfaktorreseptor EGFR.

Kontraindikasjoner

  • overfølsomhet overfor afatinib eller overfor noen av komponentene i medikamentet;
  • alvorlig leverfunksjon
  • barn og ungdom opp til 18 år;
  • svangerskap;
  • amming (amming).

Med forsiktighet: keratitt; ulcerøs keratitt; alvorlig tørrhet i øynene interstitiell lungesykdom; brudd på utkastningsfraksjonen i venstre ventrikkel; samtidig hjertesykdom; galaktoseintoleranse, galaktose / glukose malabsorpsjonssyndrom eller laktasemangel.

Metode for administrering og dosering

Legemidlet tas oralt, på tom mage, minst 1 time før et måltid eller 3 timer etter et måltid. Tablettene svelges hele med vann..

For ikke-småcellet lungekreft, som førstelinjebehandling eller hos pasienter som ikke tidligere har fått EGFR-proteintyrosinkinasehemmere, er den anbefalte dosen 40 mg en gang daglig.

Behandlingen bør fortsette til sykdommen utvikler seg eller tegn på uakseptabel toksisitet utvikler seg. Maksimal daglig dose er i alle kliniske tilfeller 50 mg. Behandlingsregimet er utarbeidet av den behandlende legen, kontakt onkologiklinikken på Yusupov sykehus for råd.

AFATINIB (AFATINIB)

farmakologisk effekt

Antineoplastisk middel, selektiv hemmer av proteintyrosinkinase. Afatinib er en sterk og irreversibel blokkerer av proteintyrosinkinasereseptorer fra ErbB-familien (epidermal vekstfaktorreseptorer). Afatinib binder kovalent og blokkerer irreversibelt signalisering fra alle homo- og heterodimerer dannet av ErbB-familien (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 og ErbB4).

I prekliniske studier av tumormodeller opprettet ved dysregulering av ErbB-systemet, blokkerer afatinib, som det eneste middelet, effektivt ErbB-reseptorer, og fører til inhibering av tumorvekst eller til tumorregresjon. Modeller av ikke-småcellet lungekreft forårsaket av EGFR-mutasjoner (L858R eller Del 19) er spesielt følsomme for behandling med afatinib. Afatinib beholder betydelig antitumoraktivitet in vitro på ikke-småcellet lungekreftcellelinjer og in vivo i tumormodeller (xenograftmodeller eller transgene modeller) som er indusert av mutante EGFR-isoformer (f.eks. T790M) med kjent motstand mot reversible EGFR-hemmere som EGFR og gefitinib.

Farmakokinetikk

Etter oral administrasjon ble C max for afatinib nådd på ca. 2-5 timer. I doseområdet fra 20 mg til 50 mg økte gjennomsnittlig C max og AUC 0-in proporsjoner. Bruk av stoffet sammen med mat førte til en signifikant reduksjon i eksponeringen av afatinib i blodet med ca. 50% (C max) og 39% (AUC 0-∞) sammenlignet med faste. Det ble funnet at i tilfelle å spise innen 3 timer før inntak av legemidlet Giotrif ® eller 1 time etter inntak av legemidlet, reduserte AUC-verdiene i likevektstilstand i inntaksperioden med et gjennomsnitt på 26%.

Bindingen av afatinib til humane plasmaproteiner in vitro er ca. 95%. Cs av afatinib i plasma oppnås innen 8 dager etter gjentatt bruk av afatinib.

Enzymkatalyserte metabolske reaksjoner spiller en mindre rolle i in vivo metabolismen av afatinib. De viktigste sirkulerende metabolittene til afatinib er produkter med kovalent binding med proteiner.

Siste T 1/2 - 37 timer. Det skilles ut i avføring - 85,4% og i urin - 4,3%. Uendret afatinib var 88%.

Indikasjon av det aktive stoffet AFATINIB

Åpne listen over ICD-10-koder
ICD-10-kodeIndikasjon
C34Ondartet svulst i bronkiene og lungen

Doseringsregime

Den anbefalte dosen er 40 mg 1 gang / dag. Maksimal daglig dose i alle kliniske tilfeller er 50 mg.

Behandlingen fortsetter til sykdommen utvikler seg eller tegn på uakseptabel toksisitet utvikler seg.

Bivirkning

Fra nervesystemet: ofte - et brudd på smaksfølsomhet.

Fra siden av synsorganet: ofte - konjunktivitt, tørre øyne; sjelden - keratitt.

Fra luftveiene: veldig ofte - neseblod; ofte - rhinoré; sjelden - interstitiell lungesykdom; kortpustethet, hoste, lungebetennelse, nødsyndrom.

Fra fordøyelsessystemet: veldig ofte - diaré, stomatitt; ofte - cheilitt, dyspepsi: kvalme, oppkast, forstoppelse.

Fra hepatobiliary systemet: ofte - en økning i aktiviteten til ALT, AST; økt konsentrasjon av total bilirubin, cytolytisk hepatitt, leversvikt; muligens - økt ALP-aktivitet.

Fra siden av huden og subkutant vev: veldig ofte - utslett, akneform dermatitt, kløe, tørr hud; ofte - palmar-plantar syndrom (erytrodysestesi); neglebytter.

Fra det kardiovaskulære systemet: hjertesvikt.

Fra muskuloskeletalsystemet: ofte - muskelspasmer; ryggsmerter.

Fra urinveiene: ofte - nedsatt nyrefunksjon, nyresvikt.

Fra siden av stoffskiftet: veldig ofte - nedsatt appetitt; ofte - dehydrering, hypokalemi, vekttap.

Fra det hematopoietiske systemet: muligens - anemi, nøytropeni.

Infeksjoner og invasjoner: veldig ofte - paronychia; ofte - blærebetennelse.

Generelle reaksjoner: ofte - feber; utmattelse.

Kontraindikasjoner for bruk

Alvorlige leverdysfunksjoner, barn og ungdom opp til 18 år, graviditet, amming, overfølsomhet overfor afatinib.

Påføring under graviditet og amming

spesielle instruksjoner

Afatinib bør brukes med forsiktighet ved følgende sykdommer og tilstander: keratitt; ulcerøs keratitt; alvorlig tørrhet i øynene interstitiell lungesykdom; brudd på utkastningsfraksjonen i venstre ventrikkel; samtidig hjertesykdom.

For å vurdere EGFR-mutasjonsstatus hos en pasient, er det viktig å bruke en velprøvd og pålitelig metode for å unngå falske negative eller falske positive resultater..

Forebyggende behandling av diaré er viktig, spesielt de første 6 ukene av behandlingen når de første tegnene vises. Behandlingen består i å fylle på tap av vann i kroppen og samtidig bruk av antidiarrémidler (loperamid), hvis dose om nødvendig bør økes til det maksimale anbefalte. Antidiarré-medisiner bør være tilgjengelige for pasienter, slik at behandlingen kan begynne ved første tegn på diaré og fortsette til det ikke er løs avføring i 12 timer. Pasienter med alvorlig diaré kan kreve behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller seponering av behandlingen. Hvis dehydrering utvikler seg, kan det være nødvendig med intravenøs bruk av elektrolytter og væsker.

Pasienter som må være i solen anbefales å bruke solbeskyttelsesklær og / eller bruke solkrem. Rettidig intervensjon for dermatologiske reaksjoner (f.eks. Mykningsmidler, antibiotika) kan gjøre at behandlingen kan fortsette.

Pasienter med langvarige eller alvorlige hudreaksjoner kan også kreve midlertidig avbrudd i behandlingen, dosereduksjon, ytterligere terapeutisk intervensjon og konsultasjon med en spesialist med erfaring i å behandle slike dermatologiske reaksjoner. Hvis pasienten utvikler alvorlig bulløs utslett, blemmer eller eksfolierende endringer, bør behandlingen avbrytes eller avbrytes.

Hos kvinner, hos pasienter med lavere kroppsvekt og med samtidig nedsatt nyrefunksjon, kan risikoen for å utvikle bivirkninger som diaré, utslett / kviser og stomatitt økes. I nærvær av disse risikofaktorene anbefales nøyere overvåking av pasientens tilstand..

Alle pasienter med akutt debut og / eller uforklarlig forverring av lungesymptomer (kortpustethet, hoste, feber) bør vurderes nøye for å utelukke interstitiell lungesykdom. Afatinib bør seponeres til denne testen er fullført. Hvis diagnosen interstitiell lungesykdom er fastslått, bør afatinib avbrytes og om nødvendig passende behandling foreskrives.

Hos pasienter med samtidig leversykdom anbefales periodiske leverfunksjonstester. Hvis leverfunksjonen forverres, kan det være nødvendig å avbryte behandlingen. Hos pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon, bør behandlingen avbrytes.

I tilfelle nye eller forverrede symptomer som øyebetennelse, rennende øyne, fotofobi, tåkesyn, øyesmerter og / eller rødhet i øynene, bør pasienten umiddelbart konsultere en øyelege. Hvis diagnosen ulcerøs keratitt er bekreftet, bør behandlingen med afatinib avbrytes eller avbrytes. Fordelene og risikoen ved å fortsette behandlingen må veies nøye. Bruk av kontaktlinser er også en risikofaktor for keratitt og hornhinnesår..

Hos pasienter med risikofaktorer for hjertesykdom og sykdommer som kan forringe fraksjonen av venstre ventrikkelutkast, anbefales det at fraksjonen av venstre ventrikkelutkast evalueres før og under behandling med afatinib. Hvis tegn / symptomer på hjerteskade utvikler seg under behandlingen, bør hjerteovervåking utføres, inkludert vurdering av venstre ventrikkelutkastfraksjon.

I tilfeller der verdiene til venstre ventrikkelutkastfraksjon faller under den nedre grensen for normen som er etablert i denne medisinske institusjonen, anbefales det å konsultere en kardiolog og vurdere å avbryte eller avbryte behandlingen med afatinib.

Narkotikahandel

Basert på in vitro-data ble det fastslått at afatinib er et substrat for P-glykoprotein. Endringer i plasmakonsentrasjoner av andre substrater av P-glykoprotein mens du bruker afatinib anses som usannsynlige. Kliniske data indikerer at samtidig bruk av potente P-glykoproteinhemmere eller indusere kan endre effekten av afatinib..

Afatinib kan trygt kombineres med P-glykoproteinhemmere (for eksempel ritonavir) med eller etter afatinib. Hvis sterke P-glykoproteinhemmere (inkludert for eksempel ritonavir, cyklosporin, ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, verapamil, kinidin, takrolimus, nelfinavir, saquinavir og amiodaron) brukes før afatinib, kan eksponering for afatinib øke; med disse kombinasjonene er forsiktighet nødvendig.

Sterke induktorer av P-glykoprotein (inkludert for eksempel karbamazepin, fenytoin, fenobarbital eller johannesurt (Hypericum perforatum) kan redusere AUC for afatinib.

Afatinib

Innhold

  • Strukturell formel
  • Latinsk navn på stoffet Afatinib
  • Farmakologisk gruppe av stoffet Afatinib
  • Farmakologi
  • Påføring av stoffet Afatinib
  • Kontraindikasjoner
  • Begrensninger for bruk
  • Påføring under graviditet og amming
  • Bivirkninger av stoffet Afatinib
  • Interaksjon
  • Overdose
  • Administrasjonsvei
  • Forholdsregler for Afatinib
  • Interaksjon med andre aktive ingredienser
  • Handelsnavn

Strukturell formel

Russisk navn

Latinsk navn på stoffet Afatinib

Kjemisk navn

Brutto formel

Farmakologisk gruppe av stoffet Afatinib

  • Antineoplastiske midler - proteinkinasehemmere

Nosologisk klassifisering (ICD-10)

CAS-kode

Farmakologi

Farmakodynamikk

Afatinib er en selektiv og irreversibel blokkerer av proteintyrosinkinasereseptorer fra ErbB-familien (epidermale vekstfaktorreseptorer). Afatinib binder kovalent og irreversibelt blokkerer signalisering fra alle homo- og heterodimerer dannet av ErbB-familien (ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbB3 og ErbB4).

I prekliniske modeller for svulster opprettet ved dysregulering av ErbB-systemet, blokkerer afatinib, som det eneste medikamentet, effektivt ErbB-reseptorer og fører til inhibering av svulstvekst eller svulstregresjon. Modeller av ikke-småcellet lungekreft forårsaket av EGFR-mutasjoner (L858R eller Del19) er spesielt følsomme for behandling med afatinib. Afatinib beholder signifikant antitumoraktivitet in vitro på ikke-småcellet lungekreftcellelinjer og in vivo i tumormodeller (xenograftmodeller eller transgene modeller) som er indusert av mutante EGFR-isoformer (f.eks. T790M) med kjent motstand mot reversible EGFR-hemmere som f.eks. gefitinib.

Farmakokinetikk

Absorpsjon og distribusjon. Etter bruk av afatinib inne i Cmaks ble notert etter ca. 2-5 timer. I doseområdet 20 til 50 mg var gjennomsnittlig Cmaks og AUC0 - uendelig økt proporsjonalt. Bruk av stoffet sammen med mat førte til en signifikant reduksjon i eksponeringen av afatinib i blodet, med ca. 50% (Cmaks ) og 39% (AUC0 - uendelig) sammenlignet med å ta på tom mage. Det ble funnet at når AUC spiser mat i intervallet 3 timer før eller 1 time etter inntak av afatinib, verdier AUCtau, ss (under stasjonære forhold for doseringsperioden) redusert med et gjennomsnitt på 26%. Etter oral administrering av afatinib i tablettform er den relative biotilgjengeligheten sammenlignet med oral oppløsning 92% (forholdet mellom justert gjennomsnittlig AUC0 - uendelig).

Forbindelsen av afatinib med plasmaproteiner in vitro er omtrent 95% hos mennesker.

Metabolisme og utskillelse. Enzymkatalyserte metabolske reaksjoner spiller en mindre rolle i in vivo metabolismen av afatinib. De viktigste sirkulerende metabolittene til afatinib er produkter med kovalent binding med proteiner.

Etter inntak av en løsning som inneholder 15 mg afatinib, ble 85,4% av dosen funnet oralt i avføring og 4,3% i urinen. Uendret afatinib utgjorde 88% av den utskilte dosen. Slutt T1/2 er 37 timerss plasma-afatinib oppnås innen 8 dager etter gjentatt bruk.

Farmakokinetikk i spesielle pasientgrupper

Alder. Det er ingen signifikant effekt av alder (28–87 år) på farmakokinetikken til afatinib. Det har ikke vært noen spesielle studier hos barn.

Kroppsmasse. Sammenlignet med en pasient som veier 62 kg (gjennomsnittlig kroppsvekt for pasienter i hele befolkningen), eksponering av afatinib i blodplasma (estimert AUCtau, ss) hos en pasient med en kroppsvekt på 42 kg øker med 26%, og hos en pasient med en kroppsvekt på 95 kg avtar med 22%.

Gulv. Hos kvinner er konsentrasjonen av afatinib i plasma (estimert AUCtau, ss korrigert for kroppsvekt) var 15% høyere enn hos menn.

Løp. Det var ingen statistisk signifikant forskjell i farmakokinetikken til afatinib mellom forskjellige raser..

Nyresvikt. Mindre enn 5% av en enkelt dose afatinib skilles ut gjennom nyrene. Eksponeringen av afatinib øker moderat med redusert kreatininclearance. Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon.

Leverdysfunksjon. Afatinib utskilles hovedsakelig i gallen og deretter i avføringen. Hos pasienter med mild (klasse A på Child-Pugh-skalaen) eller moderat alvorlighetsgrad (klasse B på Child-Pugh-skalaen) leverdysfunksjon og friske personer etter en enkelt dose (50 mg), var eksponeringen av afatinib i blodet lik. For mild eller moderat nedsatt leverfunksjon er det ikke nødvendig å endre startdosen. Farmakokinetikken til afatinib er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C)..

Andre pasientegenskaper / trekk. Effekten på eksponeringen av afatinib for aktiviteten til LDH, alkalisk fosfatase og total proteinkonsentrasjon, vurdert av ECOG-spørreskjemaet (Eastern Cooperative Oncology Group, Eastern United Oncology Group) var klinisk ubetydelig. En historie med røyking, alkoholforbruk eller levermetastaser påvirket ikke farmakokinetikken til afatinib signifikant.

Påføring av stoffet Afatinib

Afatinib er indisert som monoterapi hos pasienter som ikke tidligere har fått tyrosinkinasehemmere for behandling av lokalt avansert eller metastaserende ikke-småcellet lungekreft med mutasjon (er) av epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR).

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor afatinib, alvorlig leverdysfunksjon, barn under 18 år, graviditet og amming.

Begrensninger for bruk

Keratitt, ulcerøs keratitt, alvorlig tørr øyne, interstitiell lungesykdom, abnormiteter i venstre ventrikkelutkastfraksjon, samtidig hjertesykdom, galaktoseintoleranse, galaktose / glukose malabsorpsjonssyndrom eller laktasemangel.

Påføring under graviditet og amming

FDA Handlingskategori - D.

Studier på gravide er ikke utført, så den potensielle risikoen for mennesker er ukjent. I prekliniske studier av afatinib ved bruk av doser som nådde og overskred dødelige doser for hunndyr, ble ingen tegn på teratogenisitet observert. Uønskede endringer ble bare notert ved bruk av doser som betydelig oversteg giftige. Kvinner med bevart fruktbarhet anbefales å unngå graviditet under behandlingen. Tilstrekkelige prevensjonsmetoder bør brukes under behandlingen og i minst 2 uker etter den siste dosen afatinib. Hvis afatinib brukes under graviditet, eller hvis graviditet utvikler seg under bruk av afatinib, bør pasienten informeres om den potensielle faren for fosteret.

Basert på data fra prekliniske studier, anses penetrering av afatinib i morsmelk sannsynlig. En risiko for en ammende baby kan ikke utelukkes. Pasienter bør rådes til ikke å amme under behandlingen.

Fertilitet Fertilitetsstudier er ikke utført på mennesker som bruker afatinib. De eksisterende prekliniske dataene om toksikologi indikerer effekten av legemidlet på reproduktive organer i tilfelle høye doser. Derfor er det ikke mulig å utelukke den negative effekten av terapi på fertilitet hos mennesker..

Bivirkninger av stoffet Afatinib

Hyppigheten av bivirkningene listet opp nedenfor er gitt i følgende klassifisering: veldig ofte (> 1/10); ofte (> 1/100; mindre enn eller lik 1/10); sjelden (> 1/1000; mindre enn eller lik 1/100); sjelden (> 1/10000; mindre enn eller lik 1/1000); veldig sjelden (mindre enn eller lik 1/10000).

Fra nervesystemet: ofte - et brudd på smaksfølsomhet.

Fra siden av synsorganet: ofte - konjunktivitt, tørre øyne; sjelden - keratitt.

Fra luftveiene: veldig ofte - neseblod; ofte - rhinoré; sjelden - interstitiell lungesykdom; kortpustethet *, hoste *, lungebetennelse *, nødsyndrom *.

Fra mage-tarmkanalen: veldig ofte - diaré, stomatitt; ofte - cheilitt, dyspepsi; kvalme *, oppkast *, forstoppelse *.

Fra hepatobiliary systemet: ofte - en økning i aktiviteten til ALT, AST; økt konsentrasjon av total bilirubin *, cytolytisk hepatitt *, leversvikt *.

Hud- og underhudssykdommer: veldig ofte - utslett, akneform dermatitt, kløe, tørr hud; ofte - palmar-plantar syndrom (erytrodysestesi); neglebytter *.

Fra CVS-siden: hjertesvikt *.

Fra muskuloskeletalsystemet og bindevev: ofte - muskelspasmer; ryggsmerter*.

Fra nyrene og urinveiene: ofte - nedsatt nyrefunksjon / nyresvikt.

Infeksjoner og invasjoner: veldig ofte - paronychia; ofte - blærebetennelse.

Metabolske og ernæringsmessige lidelser: veldig ofte - nedsatt appetitt; ofte - dehydrering, hypokalemi.

Generelle lidelser: ofte - feber; tretthet *.

Forskningsresultater: ofte - vekttap; anemi *, nøytropeni *, økt ALP *.

* Bivirkninger er observert i kliniske studier, men assosiasjonen med afatinib er ikke påvist.

Følgende bivirkninger er diskutert mer detaljert andre steder i denne beskrivelsen:

- diaré (se "Forholdsregler");

- bulløse og eksfolierende hudreaksjoner (se "FORHOLDSREGLER");

- interstitiell lungesykdom (se FORHOLDSREGLER);

- hepatotoksisitet (se "FORHOLDSREGLER");

- keratitt (se "Forholdsregler").

Resultater fra kliniske studier

Siden kliniske studier er utført med et annet sett med forhold, kan forekomsten av bivirkninger som er observert i disse studiene, kanskje ikke falle sammen med den som er oppnådd i andre studier og med de som er observert i klinisk praksis..

Sikkerhetsvurdering av afatinib basert på data fra over 3800 pasienter, inkludert 2135 pasienter med ikke-småcellet lungekreft.

Kontrollert forskning. Dataene nedenfor gjenspeiler resultatene av en randomisert, multisenter, åpen klinisk studie (studie 1) hos 229 pasienter med EGBR-positiv ikke-småcellet metastatisk ikke-kvisem lungekreft som aldri tidligere hadde mottatt EGFR-tyrosinkinasehemmere. Pasienter fikk 40 mg afatinib daglig til sykdomsprogresjon eller behandlingsintoleranse ble dokumentert. 111 pasienter fikk en kombinasjon av pemetrexed + cisplatin. Behandlingsforløpet inkluderte bruk av 500 mg / m2 pemetrexed og etter 30 minutter - 75 mg / m2 cisplatin hver 3. uke, i maksimalt 6 behandlingsforløp.

Median brukstid var 11 måneder for pasienter som fikk afatinib og 3,4 måneder for pasienter som fikk pemetrexed + cisplatin. Gjennomsnittsalderen for pasientene som deltok i studien var 61 år; 61% av pasientene i afatinib-gruppen og 60% av pasientene i pemetrexed + cisplatin-gruppen var under 65 år. Kvinner utgjorde 64% av pasientene i afatinib-gruppen og 67% i pemetrexed + cisplatin-gruppen. Mer enn 2/3 av pasientene var asiatiske (70% i afatinib-gruppen og 72% i pemetrexed + cisplatin-gruppen).

Alvorlige bivirkninger ble rapportert hos 29% av pasientene som fikk afatinib. Oftest hadde disse pasientene diaré (6,6%), oppkast (4,8%), samt kortpustethet, tretthet og hypokalemi (1,7% hver). Fatal bivirkninger hos pasienter behandlet med afatinib i studie 1 inkluderte lungetoksisitet eller reaksjoner som lignet på interstitiell lungesykdom (1,3%), sepsis (0,43%) og lungebetennelse (0,43%).

En dosereduksjon på grunn av bivirkninger var nødvendig hos 57% av pasientene som fikk afatinib. De vanligste bivirkningene var diaré (20%), utslett / kviser (19%), paronychia (14%) og stomatitt (10%).

Avbrytelse av behandlingen på grunn av bivirkninger var nødvendig hos 14% av pasientene som fikk afatinib; de vanligste årsakene til å stoppe behandlingen var slike bivirkninger som diaré (1,3%), reaksjoner som ligner på interstitiell lungesykdom (0,9%) og paronychia (0,9%).

Pasienter med nedsatt utkastningsfraksjon i venstre ventrikkel (dvs. utkastningsfraksjon mindre enn den nedre normalgrensen) ble ekskludert fra kliniske studier med afatinib. I studie 1 ble venstre ventrikkelutkastingsfraksjon vurdert hos alle pasienter ved valg og hver 9. uke etter initiering av behandling i afatinib-gruppen og etter behov i gruppen pemetrexed + cisplatin..

Ventrikulær dysfunksjon (definert som diastolisk dysfunksjon, venstre ventrikulær dysfunksjon eller ventrikulær utvidelse) forekom oftere hos pasienter behandlet med afatinib (2,2%; N = 5) sammenlignet med cellegift (0,9%; N = 1).

Nedenfor er oppført bivirkninger av alle alvorlighetsgrader, notert med en frekvens større enn eller lik 10% hos pasienter som fikk afatinib (N = 229) i studie 1, sammenlignet med gruppen (N = 111) som fikk pemetrexed + cisplatin. Data er vist i prosent, i parentes - for alvorlighetsgrad 3 (i studie 1 ble den eneste bivirkningen av 4. alvorlighetsgrad observert - stomatitt hos en pasient som fikk afatinib).

Fra mage-tarmkanalen: diaré 96% (15%) og 23% (2%), stomatitt (inkludert aftøs stomatitt, betennelse, erosjon og sårdannelse i munnslimhinnen) 71% (9%) og 15% (1%), cheilitt 12% (0%) og 1% (0%).

Hud- og underhudssykdommer: utslett / akneform dermatitt (inkludert kviser, pustulær kviser) 90% (16%) og 11% (0%), kløe 21% (0%) og 1% (0%), tørr hud 31 % (0%) og 2% (0%).

Infeksjoner og invasjoner: paronychia (inkludert negleinfeksjon og neglebedinfeksjon) 58% (11%) og 0% (0%), blærebetennelse 13% (1%) og 5% (0%).

Metabolske og ernæringsmessige lidelser: nedsatt appetitt 29% (4%) og 55% (4%).

Sykdommer i luftveier, thorax og mediastinum: epistaxis 17% (0%) og 2% (1%), rhinoré 11% (0%) og 6% (0%).

Forskningsresultater: vekttap 17% (1%) og 14% (1%).

Brudd av generell karakter og ved injeksjonsstedet: feber 12% (0%) og 6% (0%).

Fra siden av synsorganet: konjunktivitt 11% (0%) og 3% (0%).

Følgende er tilsvarende oppførte laboratorieavvik som oppstod med en frekvens større enn eller lik 5% i studie 1 hos pasienter behandlet med afatinib (avvik på 3-4 grad av alvorlighet i parentes).

Økte ALAT-nivåer 11% (2%) og 4% (0%), hypokalemi 11% (4%) og 5% (4%), økte AST-nivåer 8% (2%) og 2% (1%).

Interaksjon

Interaksjoner med P-gp-induktorer / -hemmere

Basert på in vitro-data ble det fastslått at afatinib er et P-gp-substrat. En endring i plasmakonsentrasjonen av andre P-gp-substrater under bruk av afatinib anses som usannsynlig. Kliniske data indikerer at samtidig bruk av potente P-gp-hemmere eller induktorer kan endre effekten av afatinib..

Afatinib kan trygt kombineres med P-gp-hemmere (for eksempel ritonavir) mens du tar eller følger afatinib. Hvis sterke P-gp-hemmere (inkludert for eksempel ritonavir, cyklosporin, ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, verapamil, kinidin, takrolimus, nelfinavir, saquinavir og amiodaron) brukes før afatinib, kan eksponeringen for afatinib øke; i disse tilfellene må afatinib brukes med forsiktighet.

Sterke P-gp-induktorer (inkludert for eksempel karbamazepin, fenytoin, fenobarbital eller johannesurt (Hypericum perforatum) kan redusere eksponeringen for afatinib.

Medisinske transportsystemer

In vitro data indikerer at legemiddelinteraksjoner med afatinib på grunn av hemming av transportmolekyler OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OATZ, OCT1, OST2 og OSTZ er usannsynlige. In vitro-studier har vist at afatinib er et substrat og en hemmer av en proteintransportør for brystkreftresistens.

Effekt av CYP-isoenzymindusere og -hemmere på afatinib

Data oppnådd in vitro indikerer at legemiddelinteraksjoner med afatinib på grunn av inhibering eller induksjon av CYP-isoenzymer av samtidig brukte medisiner er usannsynlige. Det ble funnet at metabolske reaksjoner katalysert av enzymer spiller hos mennesker en ubetydelig rolle i metabolismen av afatinib hos mennesker. Omtrent 2% av afatinib-dosen ble metabolisert av FM03 og av CYP3A4-avhengig N-demetylering, metabolittinnholdet var så lavt at det ikke kunne kvantifiseres.

UDP-glukuronosyltransferase 1A1

In vitro-data antyder at legemiddelinteraksjoner med afatinib på grunn av hemming av UDP-glukuronosyltransferase 1A1 er usannsynlige..

Effekt av P-gp-hemmere og induktorer

Oral administrering av en P-gp-hemmer (ritonavir 200 mg 2 ganger daglig) 1 time før administrering av afatinib økte systemisk eksponering av afatinib med 48%. Når ritonavir ble brukt samtidig med afatinib eller 6 timer etter afatinib, ble det ikke observert noen endring i eksponering for afatinib. Samtidig bruk av P-gp-hemmere (inkludert men ikke begrenset til ritonavir, cyklosporin, ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, verapamil, kinidin, takrolimus, nelfinavir, saquinavir og amiodaron) med afatinib kan øke eksponeringen for afatinib.

Samtidig administrering av P-gp-induseren (rifampicin 600 mg en gang daglig i 7 dager) reduserte eksponeringen av afatinib med 34%. Samtidig bruk av P-gp-induktorer (inkludert men ikke begrenset til rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital og johannesurt) med afatinib kan redusere eksponeringen for afatinib.

Overdose

Symptomer I kliniske studier på et begrenset antall pasienter er doser på 160 mg en gang daglig i 3 dager og 100 mg en gang daglig i 2 uker blitt studert. Bivirkningene observert med disse dosene var primært hudutslett (utslett / kviser) og gastrointestinale forstyrrelser (hovedsakelig diaré). Bruk av afatinib i en dose på 360 mg sammen med andre legemidler ble ledsaget av følgende uønskede effekter: kvalme, oppkast, asteni, svimmelhet, hodepine, magesmerter og en økning i amylasenivået (overstiger VGN mer enn 1,5 ganger).

Behandling. Det er ingen spesifikk motgift i tilfelle overdosering. Hvis det er mistanke om overdosering, er det nødvendig å avslutte afatinib og utføre symptomatisk behandling. Hvis indikert, kan ikke-absorbert afatinib fjernes ved magesvask eller ved induksjon av oppkast.

Overdosering ble observert hos to friske ungdommer, som hver tok 360 mg afatinib (som en del av en kombinasjonsbehandling), og manifesterte seg i kvalme, oppkast, asteni, svimmelhet, hodepine, magesmerter og en økning i amylasenivået (mindre enn 1,5 ganger fra det lavere normens grenser). Begge pasientene ble friske.

Administrasjonsvei

Forholdsregler for Afatinib

Vurdering av EGFR-mutasjonsstatus. For å vurdere EGFR-mutasjonsstatus hos en pasient, er det viktig å bruke en velprøvd og pålitelig metode for å unngå falske negative eller falske positive resultater..

Diaré. Forebyggende behandling av diaré er viktig, spesielt de første 6 ukene av behandlingen, når de første tegnene vises. Behandlingen består i å etterfylle vanntap fra kroppen og samtidig bruk av antidiarrémidler (loperamid), hvis dose om nødvendig bør økes til det maksimale anbefalte.

Antidiarré-medisiner bør være tilgjengelige for pasienter, slik at behandlingen kan begynne ved første tegn på diaré og fortsette til det ikke er løs avføring i 12 timer. Pasienter med alvorlig diaré kan kreve behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller seponering av behandlingen. Hvis dehydrering utvikler seg, kan det være nødvendig med intravenøs bruk av elektrolytter og væsker.

Hudreaksjoner. Pasienter som må være i solen anbefales å bruke solbeskyttelsesklær og / eller bruke solkrem. Rettidig intervensjon for dermatologiske reaksjoner (f.eks. Mykningsmidler, antibiotika) kan gjøre at behandlingen kan fortsette.

Pasienter med langvarige eller alvorlige hudreaksjoner kan også kreve midlertidig avbrudd i behandlingen, dosereduksjon, ytterligere terapeutisk intervensjon og konsultasjon med en spesialist med erfaring i å behandle slike dermatologiske reaksjoner. Hvis pasienten utvikler alvorlig utslett, blemmer eller eksfolierende endringer, bør behandlingen med afatinib avbrytes eller avbrytes..

Kvinnelig kjønn, lav kroppsvekt og samtidig nedsatt nyrefunksjon. Hos kvinner, pasienter med lavere kroppsvekt og med samtidig nedsatt nyrefunksjon, kan risikoen for å utvikle bivirkninger som diaré, utslett / kviser og stomatitt økes. I nærvær av disse risikofaktorene anbefales nøyere overvåking av pasientens tilstand..

Interstitiell lungesykdom (IBD). Det er ikke utført studier på pasienter med IBD-historie. Alle pasienter med akutt debut og / eller uforklarlig forverring av lungesymptomer (kortpustethet, hoste, feber) bør vurderes nøye for å utelukke IPD. Afatinib bør seponeres til denne testen er fullført. Hvis diagnosen IBD er fastslått, bør afatinib seponeres. Passende behandling bør foreskrives om nødvendig.

Betydelig leverdysfunksjon. Hos pasienter med samtidig leversykdom anbefales periodiske leverfunksjonstester. Hvis leverfunksjonen forverres, kan det være nødvendig å avbryte behandlingen med afatinib. Hos pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon, bør behandlingen med afatinib avbrytes.

Keratitt. I tilfelle nye eller forverrede symptomer som øyebetennelse, rennende øyne, fotofobi, tåkesyn, øyesmerter og / eller rødhet i øynene, bør pasienten umiddelbart konsultere en øyelege. Hvis diagnosen ulcerøs keratitt er bekreftet, bør behandlingen med afatinib avbrytes eller avbrytes. Fordelene og risikoen ved å fortsette behandlingen må veies nøye. Afatinib bør brukes med forsiktighet hos pasienter med keratitt, ulcerøs keratitt eller alvorlig tørre øyne. Bruk av kontaktlinser er også en risikofaktor for keratitt og hornhinnesår..

Venstre ventrikkelfunksjon i hjertet. Hemming av HER2-reseptoren kan føre til dysfunksjon i venstre ventrikkel. I en daglig dose på 50 mg etter enkelt og gjentatt bruk hos pasienter med tilbakevendende eller ildfaste faste svulster forårsaker ikke QTcF-intervallet signifikant forlengelse. Endringer i indikatorer som ville forårsake klinisk bekymring ble ikke observert, noe som indikerer at det ikke var noen signifikant effekt på QTcF-intervallet. Afatinib er imidlertid ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt utkastningsfraksjon i venstre ventrikkel eller pasienter med alvorlig samtidig hjertesykdom. Hos pasienter med risikofaktorer for hjertesykdom og sykdommer som kan forstyrre fraksjonen av venstre ventrikkelutkast, anbefales det å evaluere fraksjonen av venstre ventrikkelutkast før utnevnelsen av afatinib og under behandlingen. Hvis tegn / symptomer på hjerteskade utvikler seg under behandlingen, bør hjerteovervåking utføres, inkludert vurdering av venstre ventrikkelutkastfraksjon.

I tilfeller der verdiene til venstre ventrikkelutkastfraksjon faller under den nedre grensen for normen som er etablert i denne medisinske institusjonen, anbefales det å konsultere en kardiolog og vurdere å avbryte eller avbryte behandlingen med afatinib.

Kombinasjon med vinorelbin hos pasienter med HER2-positiv metastatisk brystkreft. En tidlig midlertidig analyse av total overlevelse av HER2-positive metastaserende brystkreftpasienter i en randomisert fase III-studie viste høyere dødelighet hos pasienter som fikk afatinib i kombinasjon med vinorelbin sammenlignet med de som fikk kombinasjonen trastuzumab og vinorelbin. Forekomsten av bivirkninger (som diaré, utslett) og dødsfall assosiert med infeksjoner og svulstprogresjon var også høyere hos pasienter som tok kombinasjonen avatinib med vinorelbin sammenlignet med de som fikk kombinasjonen trastuzumab og vinorelbin. Afatinib i kombinasjon med vinorelbin skal ikke brukes til pasienter med HER2-positiv metastatisk brystkreft.

Innflytelse på evnen til å kjøre biler, mekanismer. Det har ikke vært studier på effekten av afatinib på evnen til å kjøre bil og delta i andre potensielt farlige aktiviteter som krever økt konsentrasjon av oppmerksomhet og hastighet av psykomotoriske reaksjoner..

Diaré. Diaré manifestert som dehydrering med eller uten nedsatt nyrefunksjon; noen av disse tilfellene har vært dødelige. I studie 1 forekom diaré hos 96% av pasientene som fikk afatinib (N = 229), mens 15% av pasientene hadde grad 3 diaré og skjedde i løpet av de første 6 ukene av behandlingen (se bivirkninger). Nyresvikt som en konsekvens av diaré oppstod hos 6,1% av pasientene som fikk afatinib, mens 3 pasienter (1,3%) hadde grad 3 nyresvikt. Pasienter som utvikler grad 2 diaré i mer enn 48 timer eller har grad 3 eller høyere diaré, bør slutte å ta afatinib til diaréen går over til grad 1 eller mindre, og deretter fortsette med en tilsvarende dosereduksjon. Pasienter bør få et antidiarrheal middel (f.eks. Loperamid) for selvadministrering hvis diaré oppstår og instrueres om å fortsette mot diaré til det ikke er løs avføring i 12 timer.

Bulløse og eksfolierende reaksjoner. Grad 3 hudreaksjoner ble preget av bulløse, blærer og eksfoliative lesjoner som oppstod hos 6 (0,15%) av de 3865 pasientene som fikk afatinib i kliniske studier. I studie 1 var den totale forekomsten av hudreaksjoner som utslett, erytem og kviser 90%, inkl. hyppigheten av hudreaksjoner i 3. alvorlighetsgrad - 16%. I tillegg var forekomsten av håndplanter syndrom (erytrodysestesi) av grad 1–3 alvorlighetsgrad 7%. Afatinib bør seponeres hos pasienter med livstruende bulløse, blemmer og eksfoliative lesjoner. Hos pasienter med hudbivirkninger av grad 2 som varer mer enn 7 dager, med utålelige hudreaksjoner av grad 2 eller 3, bør bruken av afatinib avbrytes til de går opp i grad 1 eller lavere og deretter gjenopptas med en passende dosereduksjon.

Interstitiell lungesykdom (IBD). IBD eller IBD-lignende bivirkninger (f.eks. Lungeinfiltrasjon, pneumonitt, akutt respiratorisk nødsyndrom eller allergisk alveolitt) forekom hos 1,5% av de 3865 pasientene som ble behandlet med afatinib i kliniske studier; av disse var 0,4% dødelige. IBD var mer vanlig hos asiater (2,1%) enn hos ikke-asiater (1,2%). I studie 1 var forekomsten av grad 3 eller høyere IPD 1,3%, noe som resulterte i død hos 1% av pasientene som fikk afatinib. Avbryt bruken av afatinib mens du vurderer pasienter med en formodet diagnose, avbryt afatinib når diagnosen er bekreftet.

Levertoksisitet. Av de 3865 pasientene som fikk afatinib i kliniske studier, hadde 10,1% unormal leverprøving, hvorav 7 (0,18%) var dødelige. I studie 1 ble det observert abnormiteter av alvorlighetsgrad i leverprøver hos 17,5% av pasientene som fikk afatinib.

Leverprøver bør utføres med jevne mellomrom under behandling med afatinib. Bruk av afatinib bør avbrytes hos pasienter med forverret leverfunksjon. Det er nødvendig å avbryte afatinib hvis alvorlig leversvikt utvikler seg under behandlingen.

Keratitt. Keratitt, definert som akutt eller forverret betennelse i øyet, lakrimasjon, økt lysfølsomhet, nedsatt synsstyrke, øyesmerter og / eller rødhet i øynene, forekom hos 0,8% av de 3865 pasientene som ble behandlet med afatinib i kliniske studier. I studie 1 ble keratitt observert hos 5 (2,2%) pasienter, 1 tilfelle (0,4%) var av 3. alvorlighetsgrad. Bruk av afatinib bør avbrytes under evaluering av pasienter med en formodet diagnose av keratitt, og etter bekreftelse av diagnosen ulcerøs keratitt, bør behandlingen med afatinib avbrytes eller avbrytes. Hvis det diagnostiseres keratitt, må fordelene og risikoen ved å fortsette behandlingen veies nøye. Afatinib bør brukes med forsiktighet hos pasienter med keratitt, ulcerøs keratitt eller som har hatt alvorlige tørre øyne (se bivirkninger). Bruk av kontaktlinser er også en risikofaktor for keratitt og sårdannelse..

Toksisitet til embryo og foster. Basert på virkningsmekanismen kan afatinib forårsake fosterskader når det administreres til en gravid kvinne. Afatinib var embryotoksisk og resulterte i sen svangerskapsabort hos kaniner i doser på 5 mg / kg (ca. 0,2 av den humane konsentrasjonen ved anbefalt dose på 40 mg / dag) eller høyere. Hvis afatinib brukes under graviditet eller pasienten blir gravid under behandlingen, bør hun advares om den potensielle faren for fosteret. Kvinner i reproduktiv alder bør bruke svært effektive prevensjonsmetoder under behandlingen og i minst 2 uker etter at de har tatt den siste dosen med afatinib. Pasienten bør informeres om behovet for å varsle den behandlende legen om begynnelsen eller forventet graviditet mens han tar afatinib.