Paclitaxel (Paclitaxel)

Lipoma

Publisert i: European Journal of Cancer, (2003)

M.E.R. O'Brien, * T. Splinter, E.F. Smith, B. Biesma, M. Krakowski, V.K.G. Tijan-Heinen, A. Van Bochov, J. Stigt, M.D.A. Smid-Gernerdt, K. Debruyan, K. Legrand og J. Giaccone på vegne av EORTC

abstrakt

Målet med denne studien var å dokumentere aktiviteten og toksisiteten til en paclitaxel (taxol) / karboplatin-kombinasjon som induksjonskjemoterapi i fase IIIA N2 ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) pasienter før definitiv topisk behandling i en omfattende pågående sammenlignende studie (EORTC 08941). 52 kvalifiserte, samtykkende, cellegift-naive pasienter med stadium IIIA N2 NSCLC (gjennomsnittsalder 60 år) som var i stand til å gjennomgå pneumonektomi fikk paclitaxel 200 mg / m2 som en 3-timers infusjon, etterfulgt av karboplatin til AUC 6 for tre kurs med et intervall på 3 uker. De fleste av pasientene fikk tre behandlinger. Det var ingen grad 3/4 anemi eller trombocytopeni. I løpet av alle behandlingsforløp hadde 6% (3 pasienter) leukopeni grad 3, og 63% (32/51 pasienter) hadde grad 3/4 nøytropeni. Én pasient (2%) utviklet febril nøytropeni.

Det var ingen tidlige dødsfall eller dødsfall forbundet med toksiske effekter, og ingen overfølsomhetsreaksjoner ble notert. Alvorlig ikke-hematologisk toksisitet var sjelden, med unntak av grad 3 alopecia hos 39%, sløvhet i 8% og myalgi hos 6%. Blant pasienter som oppfylte kriteriet for deltakelse i studien (n = 52), ga en fullstendig respons (CR) og 32 ga en delvis respons (PR), som gir en samlet responsrate på 64% (95% konfidensintervall [KI] 49- 76%). Av 15 pasienter som oppfylte kriteriene i studien og ble randomisert til kirurgi etter induksjonskjemoterapi, ble tre pasienter ikke operert, og to pasienter hadde ikke svulster i mediastinumnodene (17%).

Reseksjoner ble ansett som fullstendige hos to av de 12 pasientene. Median overlevelsesrate for alle kvalifiserte pasienter (n = 52) var 20,5 måneder (95% KI, 16,1% til 31,2%), estimert ettårsoverlevelse var 68,5% (95% KI, 55, 2 til 81,7%). Hos pasienter med stadium IIIA NSCLC er N2 paklitaxel / karboplatin et aktivt og meget godt tolerert induksjonsregime..

1. INTRODUKSJON

Fase IIIA ikke-småcellet lungekreft behandles vanligvis med en kombinasjon av cellegift og radikal strålebehandling. Denne behandlingsplanen var resultatet av en metaanalyse av innledende radikal strålebehandling, etterfulgt av cellegift eller uten cellegift. Blant 3033 pasienter med stadium IIIA NSCLC i kombinasjonsbehandlingsgruppen var det en forbedring i total overlevelse med 4% (95% KI, 1 til 7%) [1]. Flere nyere studier forsøkte å takle problemet annerledes, sammenlignet cellegift fulgt av radikal strålebehandling med radikal strålebehandling alene, og fant at den kombinerte tilnærmingen ga bedre resultater, med den kombinerte tilnærmingen som økte 5-års overlevelse med 11% [2].

Interessante resultater er rapportert ved bruk av cellegift fulgt av kirurgi versus en kirurgisk tilnærming uten cellegift. Selv om disse studiene var rettet mot pasienter med tidlig operabel sykdom, inkluderte de pasienter med stadium IIIA. Interessen for denne tilnærmingen ble bedt om av to små fase III-studier beskrevet i 1994: begge studiene viste markante forbedringer i total overlevelse med neoadjuvant cellegift [3, 4]. I en amerikansk studie ble 60 pasienter randomisert i to grupper.

Den første fikk tre kurser av cyklofosfamid, etoposid og cisplatin før operasjonen, etterfulgt av kirurgi, og deretter tre ytterligere cellegift (n = 28); i den andre gruppen ble bare kirurgisk behandling brukt (n = 32). Alle pasienter med ufullstendig resekterte svulster fikk ytterligere strålebehandling. Den totale responsen på preoperativ cellegift var 35%. Det var en signifikant forbedring i median overlevelse opp til henholdsvis 64 måneder og 11 måneder (P Ikke konsistentKompatibelMennKvinnerMedian (intervall)

WHOs funksjonelle status

T1N2M0T2N2M0T3N2M0PlasterAdenokarsinomStor celleAnnen

3.2. Hematologisk toksisitet

Nøytropeni grad 3/4 ble observert hos 63% av pasientene behandlet med paklitaksel / karboplatin. Bare en pasient (2%) hadde febril nøytropeni (grad 3). Grad 3/4 anemier eller trombocyopeni ble ikke observert (tabell 2). Det var ingen tidlige dødsfall eller dødsfall på grunn av giftige årsaker.

Tabell 2. Hematologisk toksisitet for alle forløp (N = 52)

Toksisitet *

0 (%)

JEG (%)

II (%)

III (%)

IV (%)

* Toksisitetsgrad i henhold til National Cancer Institute's General Toxicity Criteria.

** Det ble ikke utført granulocyttall for en pasient.

3.3. Ikke-hematologisk toksisitet

Grad 3/4 toksisitet var sjelden, bortsett fra alopecia (39%), sløvhet (8%) og myalgi (6%). Følgende ikke-hematologiske toksiske effekter av grad 3/4 ble bare observert hos 2-4% av pasientene: artralgi, anoreksi, kvalme / oppkast, motorisk nevrotoksisitet, sensorisk nevrotoksisitet, dyspné, hudutslett. Ingen overfølsomhetsreaksjoner ble notert. Grad 1/2 sensorisk nevropati ble observert hos 71% av pasientene (tabell 3).

Tabell 3. Ikke-hematologiske toksiske effekter av grad 3/4 for alle kurs (N = 52)

Toksisitetsgrad

0 (%)

JEG (%)

II (%)

III (%)

IV (%)

Artralgi (leddsmerter)

Sløvhet (trøtt, kvalm)

Annen hudtoksisitet

3.4. Dosehastighet

Nittifire prosent av kvalifiserte pasienter fikk alle de tre kursene som planlagt i protokollen. Den eneste grunnen til å stoppe behandlingen på et tidlig stadium (6%) var sykdomsprogresjon. Median relativ dosehastighet levert var 99,6% (område 83,3-105,6%) for paklitaxel og 100% (område 80-130,5%) for karboplatin. Alvorlige doseringsprotokollbrudd oppstod hos fire pasienter, alle assosiert med en feil i beregningen av karboplatindosen (en overdose opptil 130,5%, og tre pasienter fikk for lav dose).

3.5. Svar på induksjonsterapi og tilleggsbehandling

Protokollen fastslo at CT-skanning av alle respondentene ville bli gjennomgått retrospektivt av et uavhengig panel av radiologer. Av dataene for 33 pasienter som oppfylte kriteriene og ga en klinisk respons, ble data for 28 pasienter gjennomgått og responsen ble bekreftet. For de resterende fem pasientene ble det registrert logistiske problemer, og ikke alle CT-skanninger var tilgjengelige for gjennomgang. Disse svarene ble likevel akseptert og inkludert som kliniske svar. Av de 52 kvalifiserte pasientene svarte 33 pasienter (1 fullstendig respons og 32 delresponser), noe som resulterte i en total responsrate på 64% (95% KI 49% til 76%). I tillegg skjedde det ingen endringer hos 10 pasienter (19%), og hos 9 pasienter var det sykdomsprogresjon (PZ) (17%) (Tabell 4). I den generelle gruppen (pasienter som tilfredsstiller og ikke tilfredsstiller kriteriene) var responsraten 58%, og hos 21% av pasientene var det ingen endringer, og 16% tilhørte PZ-kategorien..

Av de 52 kvalifiserte pasientene ble 35 pasienter randomisert per protokoll (EORTC 08941) til ytterligere kirurgi (n = 15) eller strålebehandling (n = 20). Hovedårsaken til å nekte å referere til randomisering var utilstrekkelig respons (stabilisering eller progresjon av sykdommen). Blant 15 pasienter randomisert til den kirurgiske behandlingsgruppen, ble ikke tre pasienter operert. Av de resterende 12 pasientene hadde ikke to pasienter (17%) mediastinale noder - disse dataene vil bli inkludert i en senere rapport om resultatene av EORTC 08941-studien.

Tabell 4. Beste respons på behandlingen i pasientgruppen som oppfyller kriteriene (N = 52)

Totalt (N = 52)
N (%)

Behandlingsresponsrate

% (95% konfidensintervall)

På tidspunktet for denne analysen, etter en medianoppfølging på 25,8 måneder, er 28 av 52 pasienter døde (54%). I 23 tilfeller (82%) var dødsfallet forbundet med diagnosen en ondartet sykdom. To pasienter døde av infeksjon under andre linjebehandling, en pasient døde av kardiovaskulære årsaker. I et annet tilfelle utviklet pulmonal hypertensjon 5 dager etter operasjonen, og pasienten døde. I sistnevnte tilfelle er dødsårsaken ukjent. Median overlevelse var 20,5 måneder (95% KI 16,1 til 31,2 måneder), og estimert 1-års overlevelse var 68,5% (95% KI 55,2 til 81, 7%).

4. DISKUSJON

Kombinasjonen av karboplatin og paclitaxel har blitt standard palliativ cellegiftbehandling for NSCLC på grunn av brukervennligheten (på poliklinisk basis hver 3. uke) og på grunn av dens akseptable toksisitetsprofil. Paclitaxel i kombinasjon med cisplatin er testet i flere fase III-studier. ECOG-studien sammenlignet en kombinasjon av paklitaxel (to doser på 250 og 135 mg / m2) med cisplatin av en etoposid / cisplatin-kombinasjon [13]. Begge dosene av paklitaksel med cisplatin ga lignende responsrater, som var høyere enn de i etoposid / cisplatin-gruppen (32%, 27% og 12%). Følgelig ble de to paclitaxel / cisplatin-armene samlet for overlevelsesanalyse. Median overlevelse økte med omtrent 2 måneder (10,6 måneder versus 7,7 måneder; P = 0,048) i paclitaxel / cisplatin-gruppene, og 1-års overlevelsesrate ble også forbedret (39% versus 37% versus 32%). EORTC utførte en to-arm-studie som sammenlignet kombinasjonen av cisplatin / paklitaxel og cisplatin / tenoposid, og selv om den totale responsen var høyere (henholdsvis 36 og 25%; P = 0,03) for paklitaxel-gruppen, ble det funnet forskjeller i overlevelse mellom de to behandlingsregimene. hadde ikke. Livskvalitet var best i paklitaxel-gruppen i 6 uker, men ikke i 12 uker [14].

Testresultater ved bruk av paklitaxel og karboplatin begynner nå å vises i litteraturen. I den siste SWOG-studien (SWOG 9509) ble kombinasjonen av vinorelbin / cisplatin og paclitaxel 225 mg / m2 i kombinasjon med karboplatin (lj AUC 6) sammenlignet i en randomisert fase III-studie..

Objektive responsrater og median overlevelse var like for begge gruppene (27% og 8 måneder); overlevelsesraten etter 1 år var også den samme (36% og 37%; forskjellen er ikke signifikant). Livskvaliteten var lik, med omtrent 60% av pasientene som ga en forbedring eller stabilisering av livskvalitetspoengene i begge forsøksgruppene. Kostnadene ved behandling med en kombinasjon av paklitaxel / karboplatin er imidlertid flere ganger høyere enn for en kombinasjon av vinorelbin / cisplatin [15, 16].

En firearmsstudie på 1207 pasienter sammenlignet de fire mest brukte dobbeltplatinkombinasjonene i behandlingen av NSCLC [17]. Hovedkriteriet var overlevelse. Det var ingen formelle livskvalitetsvurderinger eller sammenligninger av kostnader. I begynnelsen inkluderte studien pasienter med FS 0, 1 og 2. Imidlertid førte dårlige resultater og toksisitet i FS 2-gruppen til at denne kategorien pasienter ble ekskludert fra studien. De fire regimene som ble sammenlignet var cisplatin / paclitaxel, cisplatin / gemcitabin, karboplatin / paclitaxel og cisplatin / docetaxel. Svarprosenten var omtrent 20%, og median overlevelsesrate var den samme omtrent 8 måneder; overlevelsesraten i en periode på 1 år var 31-36%. Selv om responsraten (15,3%) og tiden til progresjon (3,3 måneder) var lavest for kombinasjonen karboplatin / paklitaksel, var ikke dette resultatet statistisk signifikant, og median og 1-års overlevelsesrate var ikke dårligere enn de tre andre ordningene. Av pasienter behandlet med karboplatin og paklitaksel, ble 53% trukket fra studien på grunn av sykdomsprogresjon; i gruppen behandlet med cisplatin og paklitaksel var denne verdien 44% (P

Litteratur
1. Ikke-småcellet lungekreft-samarbeid. Gruppekjemoterapi ved ikke-småcellet lungekreft: en metaanalyse ved hjelp av oppdaterte data om individuelle pasienter fra 52 randomiserte kliniske studier. Br Med J 1995, 311, 899-909.
2. Dillman RO, Herndon J, Scagren SL, Eaton Jr WL, Green MR. Forbedret overlevelse i stadium III ikke-småcellet lungekreft: syv års oppfølging av kreft og leukemigruppe B (CALGB) 8433-prøve. J Natl Cancer Inst 1996, 88, 1210-1215.
3. Roth JA, Fossella F, Komaki R, et al. En randomisert studie som sammenligner perioperativ cellegift og kirurgi med kirurgi alene i resekterbar stadium IIIA ikke-småcellet lungekreft. J Natl Cancer Inst 1994, 86, 673-680.
4. Resell R, Gomez-Codina J, Camps C, et al. En randomisert studie som sammenligner preoperativ cellegift pluss kirurgi med kirurgi alene hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft.
N Engl J Med 1994,330, 153-158.
5. Roth JA, Atkinson EN, Fossella F, et al. Langsiktig oppfølging av pasienter som ble registrert i en randomisert studie som sammenlignet perioperativ cellegift og kirurgi med kirurgi alene i resekterbar stadium IIIA ikke-småcellet lungekreft. Lungekreft 1998, 21, 1-6.
6. Rosell R, Gomez-Codina J, Camps C, et al. Preseksjonell cellegift i fase IIIA ikke-småcellet lungekreft: en 7-årig vurdering av en randomisert kontrollert studie. Lungekreft 1999, 26, 7-14.
7. Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D, et al. Preoperativ cellegift fulgt av kirurgi sammenlignet med primærkirurgi i resekterbart stadium I (unntatt T1NO), II og IIIa ikke-småcellet lungekreft. J Clin Oncol 2002, 20, 247-253.
8. Giaccone G, Huizing M, Postmus PE, et al. Dosefinnende og sekvenseringsstudie av paclitaxcl og karboplatin i ikke-småcellet lungekreft. Semin Oncol 1995, 22 (Suppl. 9), 78-82.
9. Simon R. Optimal to-trinns design for fase II kliniske studier. Control Clin Trials 1989, 10, 1-10.
10. Kaplan EL, Meier P. Ikke-parametrisk estimering fra ufullstendige observasjoner. J Am Stat Assoc 1958, 53, 457-481.
11. Calvcrt AH, Newcll DR, Gumbrcll LA, et al. Karboplatindosering: prospektiv evaluering av en enkel formel basert på nyrefunksjon. J Clin Oncol 1989, 7, 1748-1756.
12. Cockcroft DW, Gault MH. Prediksjon av kreatininclearance fra serumkreatinin.
Nephron 1976, 16, 31-41.
13. Bonomi P, Kim K, Fairclough D, et al. Sammenligning av overlevelse og livskvalitet hos avanserte ikke-småcellet lungekreftpasienter behandlet med to doseringsnivåer av paklitaxel kombinert med cisplatin versus etoposid med cisplatin: resultater av en Eastern Cooperative Oncology Group-studie. J Clin Oncol 2000, 18, 623-631.
14. Giacconc G, Splinter TA, Dcbruync C, et al. Randomisert studie av paclitaxel-cisplatin versus cisplatin-teniposid hos pasienter med avansert lungekreft som ikke er småcellet. European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 1998, 16, 2133-2141.
15. Kelly K, Crowley J, Bunn Jr PA, el al. Randomisert fase III-studie av paklitaxel pluss karboplatin versus vinorelbin pluss cisplatin ved behandling av pasienter med avansert lungecancer som ikke er småceller: en studie fra Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 2001, 19, 3210-3218.
16. Ramscy S, Moinpour C, Lovato L, Grcvstad P, Kelly K, Presant C. En økonomisk analyse av Southwest Oncology Group Trial S9509: cisplatin / vinorelbine vs. karboplatin / paclitaxel for avansert ikke-småcellet lungekreft. Proc Am Soc din Oncol 2000, 489a (abstr 1913).
17. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Sammenligning av fire cellegiftkurer for avansert ikke-småcellet lungekreft. N Engl J Med 2002, 346, 92-98.
18. Pistcrs KM, Ginsberg RJ, Giroux DJ, et al. Induksjonskjemoterapi før kirurgi for tidlig stadium av lungekreft: en ny tilnærming. Bimodality Lung Oncology Team. J Thorac Cardiovasc Surg 2000, 119, 429-439.
19. Siegenthaler MP, Pisters KM, Merriman KW, et al. Preoperativ cellegift for lungekreft øker ikke kirurgisk sykelighet. Ann Thorac Surg2001, 71, 1105-1111.
20. Roberts JR, Eustis C, Devore R, Carbone D, Choy H, Johnson D. Induksjonskjemoterapi øker perioperative komplikasjoner hos pasienter som gjennomgår reseksjon for ikke-småcellet lungekreft. Ann Thorac Surg 2001, 72, 885-888.
21. Van Zandwijk N, Smit EF, Kramer GW, et al. Gemcitabin og cisplatin som induksjonsregime for pasienter med biopsiprøvd stadium IIIA N2 ikke-småcellet lungekreft: en fase II-studie av European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group (EORTC 08955). J Clin Oncol 2000, 18, 2658-2664.